COVID-19 相关性肺曲霉病 (CAPA)—从免疫学到治疗

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引言

新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)，与其他严重流感一样，会导致急性呼吸窘迫综合征 (Acute Respiratory Distresssyndrome, ARDS)，易使感染者患上继发性肺曲霉病 (COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis, CAPA)数字货币。美国哈肯萨克子午线健康中心的 Amir Arastehfar 教授等学者在 Journal of Fungi 期刊发表综述，指出目前 COVID-19 相关性肺曲霉病 (CAPA) 的诊断仍然具有挑战性，这主要是因为支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖检测和培养是 ICU 中最敏感的曲霉病诊断检测方法，但新冠肺炎患者因患病风险很少进行支气管镜检查，阻碍了该检测的进行。同时，死者尸体也很少会进行解剖，这可能会导致 CAPA 患病率被低估，并且 CAPA 唑类耐药性的出现也加大了治疗的难度，这对目前处于高级临床开发阶段且更具潜力的药物代谢动力学和药效学特征的新型抗真菌药物产生了挑战。

研究过程和结果

包括曲霉在内的各种真菌属引起的侵袭性真菌感染每年导致了数百万人感染，甚至会危及感染者生命数字货币。曲霉属 (Aspergillus) 中最常见的是烟曲霉 (Aspergillus Fumigatus)，它们在环境中无处不在，并可以在人类中引起广泛性传播，侵袭性肺曲霉病 (Invasive Pulmonary Aspergillosis, IPA) 是曲霉病中最为严重的表现。最近有报道称，相当多出现严重急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的流感患者也迅速发展为 IPA。在本篇综述中，Amir Arastehfar 教授及其合作者讨论了 COVID-19 相关肺曲霉病 (CAPA) 的各个方面，其中特别关注了免疫学、危险因素、患病率、诊断、治疗和当前面临的挑战。

免疫学

根据对其他冠状病毒的现有了解，可能有两种机制可以解释 ARDS 的发展和 CAPA 病理数字货币。第一种涉及危险相关分子模式的释放，这是死亡或受损细胞释放的信号分子，作为内源性危险信号，促进和加剧导致肺部损伤的免疫和炎症反应。第二种机制涉及激活抗病毒免疫所需的识别通路的附带影响，这可能导致易二次感染的炎症环境的形成。有研究表明，SARS-CoV-2 感染引起的 IL-1 途径的早期过度激活可能是建立一个有利于真菌发病的炎症环境的主要因素。

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CAPA 发展中涉及的风险因素

入住 ICU 几天后 CAPA 的发展情况与流感相关肺曲霉病的观察结果类似，而且 COVID-19 患者易患继发性肺曲霉病的风险因素与流感 IPA 重复感染的风险因素相似数字货币。最重要的风险因素包括 COVID-19 过程中的严重肺损伤、ARDS 患者使用皮质类固醇、重症监护病房大量使用广谱抗生素以及存在例如结构性肺缺陷病等并发症。

CAPA 流行率

中国国内的几项研究报告称，COVID-19 患者的曲霉菌感染率很高 (23.3%)数字货币。来自欧洲 (法国、德国、比利时和荷兰) 的几项研究和案例系列报告也表示，在患有 ARDS 的 COVID-19 病例中，CAPA 的发生率很高，在 20% - 35% 之间。

准确识别 CAPA 的诊断检查

迄今为止最常见的诊断方法包括在支气管肺泡液 (Bronchoalveolar Lavage Fluid, BALF) 和气管吸出物的培养基上尝试培养出曲霉属，以及利用血清学生物标志物检测，例如使用来自 BALF、气管吸出物和血清标本的常规半乳甘露聚糖 (Galactomannan, GM) 检测数字货币。

CAPA 治疗的当前范式

伏立康唑仍然是 IPA 的首推一线治疗药物数字货币。然而，除了有限的治疗范围和需要监测治疗药物以确保疗效和预防神经和肝毒性之外，药物—药物相互作用也可能会限制伏立康唑在 ICU 环境中的使用。目前正在开发的新抗真菌类药物，即 Fosmanogepix 和 Olorofim，这两种药可能具有相同的功效，但没有相同的药物相互作用和毒性负担，因此可能会克服目前可用的抗真菌药物的局限性，并在不久的将来成为首选治疗药物。

当前的挑战以及如何应对

截至目前，人们对曲霉并发感染的真正影响的理解仍然非常有限数字货币。因此，需要对这些高风险流程进行适当管理以防止 SARS-CoV-2 的传播和超级传播。欧洲医学真菌学联合会发起了国家多中心研究，旨在探索 COVID-19 期间真菌感染的风险，目前正在研究诊断和治疗方法。该研究主要目标是通过避免误诊和在早期进行有针对性的抗真菌治疗来改善预后。

研究展望

作者预计 COVID-19 死亡患者的尸检将会增加，并可能证明其与 CAPA 具有临床相关性数字货币。免疫失调以及由 COVID-19 免疫病理学引起的上皮性肺损伤是 IPA 发展的一种可能机制。IPA 将被认为是重症 COVID-19 患者的重要并发性感染，但不同 ICU 环境中的发病率可能会有所不同。在COVID-19 相关 IPA 最常见的环境中，作者建议首先对血液和真实 BALF 样本 (即通过支气管镜检查获得) 中的 IPA 进行筛查，然后对有 IPA 真菌学感染现象的患者进行抢先治疗。在其他高发病率的环境中，作者建议对入住 ICU 的 COVID-19 患者进行临床抗真菌预防试验，旨在降低疑似的和已确诊的 IPA 病例以及降低总体死亡率。治疗试验将与目前正在开发的新型抗真菌药物以及与已建立的抗真菌药物的疗效和安全性进行比较，从而开启抗真菌治疗的新时代。